Simplicio nacque a Tivoli e fu consacrato papa il 3 marzo 468. Resse la Chiesa in un periodo di grave crisi politica, che condusse alla deposizione, nel 476, dell’ultimo imperatore romano d’Occidente, Romolo Augustolo, e alla proclamazione a re d’Italia dell’erulo e ariano Odoacre. Mentre le vicende politiche di un trapasso epocale si ripercuotevano con conseguenze notevoli anche nella vita della Chiesa occidentale, la Chiesa d’Oriente era gravemente turbata dalla reviviscenza del monofisismo, l’eresia che sosteneva essere in Cristo unicamente la natura divina. Simplicio, lungo tutto il suo pontificato, si impegnò a difendere l’autentica dottrina cristiana e prese anche netta posizione contro l’imperatore che, anche dopo il concilio di Calcedonia, tentava, con questa eresia, un impossibile compromesso.
Rispettoso amante dell’arte, salvò dalla distruzione i mosaici pagani della chiesa di S. Andrea e si dedicò ad un’importante opera di edificazione di nuovi luoghi di culto, come S. Stefano Rotondo e S. Bibiana. Stabilì anche una sorta di servizio parrocchiale per le tre grandi basiliche cimiteriali extraurbane di S. Pietro, S. Paolo e S. Lorenzo, affidandolo, a turno, al clero di un certo numero di parrocchie vicine. Morì il 10 marzo 483. Le sue reliquie si venerano a Tivoli.